（Ps:再次感谢ansboy发的这个科学文献给我,为了尊重原作者的果实，references部分我也贴出来了，其他感兴趣的朋友也可以看看）

(总109)《中国医刊》2008年第43卷第2

李秀玉(中国人民解放军总医院中医科,北京100853)
中图分类号: R758. 73 +3 　　文献标识码: C 　　文章编号: 1008 - 1070 (2008 ) 02 - 0029 - 04

异维A酸用于痤疮治疗已达20多年,现就其治疗痤疮的作用机制、用量、疗程及不良反应问题探讨如下。

1　药代动力学

异维A酸口服吸收良好,口服后迅速由胃肠道吸收, 2～4 小时后达血浓度高峰,半衰期为10 ～20 小时, 4 - 氧- 13 - 顺维A 酸是其主要代谢产物。主要在肝脏或肠壁代谢,以原形及代谢产物进入肝肠循环。口服后生物利用率约为25% ,因其为脂溶性,进餐时或餐后立即服药可促进吸收。吸收后的血浆结合率高(几乎100%与白蛋白结合) ,未经改变的原形药从大便排出,代谢产物主要在尿和胆汁中以结合形式排出。连续服药, 40mg/次,每日2次, 1个月后,未发现药物在体内蓄积和对酶代谢产生影响。

2　作用机制研究
          目前已知寻常痤疮发病机制主要有皮脂腺功能亢进、毛囊皮脂腺导管角化异常,毛囊皮脂腺单位中微生物的作用及炎症反应4个方面。异维A 酸胶丸是目前惟一可针对已知痤疮发病的4个环节发挥治疗作用的药物,不仅可以控制炎症的发展,而且可以减少中、重度痤疮瘢痕的形成,并且可以使痤疮得到长期的改善[ 1 ] 。口服异维A酸能减少皮脂腺分泌,其作用呈剂量依赖性,每日0. 5～1. 0 mg /kg抑制作用明显,用药1个月,皮脂减少74%, 3个月后减少90%,停药后药物作用可持续6个月[ 2 ] ,这可能是痤疮得以长期改善的原因。进一步的研究发现,异维A酸能增强毛囊皮脂腺导管细胞的有丝分裂活性,提高毛囊漏斗部角质形成细胞的转化率,降低痤疮内角质形成细胞的粘聚力,从而加快皮脂的排出;能破坏厌氧环境,影响痤疮杆菌的生存条件,从而间接发挥抗炎杀菌作用,异维A酸通过抑制皮脂腺活动及下调皮脂的产生,导致痤疮棒状杆菌的增殖机会减少。异维A酸使动物基底细胞成熟过程延长,从而使皮脂腺细胞数减少,皮脂合成减少,继而皮脂分泌率降低。此结果在痤疮患者身上亦得到组织学和放射自显影研究证实。

          异维A酸具有抑制腺细胞增殖与减少皮脂分泌的作用,服用异维A 酸后,皮脂中蜡酯、鲨烯、甘油三酯含量均减少,蜡酯减少尤其显著。Tsukada等[ 3 ]通过高效液相色谱法证实异维A酸能够快速异构化为全反式维A酸,为异维A酸通过异构化为全反式维A酸进而与维A酸受体结合发挥作用的假说提供了证据。与全反式维A酸相比,异维A酸不能诱导促进维A酸代谢的肝药酶———细胞色素P450,与细胞视黄醇结合蛋白结合的能力较弱,因而在体内的半衰期更长,胞内有效聚集浓度更高,作用更强。此外,异维A 酸还有抗雄激素样作用,在体外可通过抑制视黄醇脱氢酶而减少5α2二氢睾酮(DHT)的产生[ 4 ] ,具有间接减少皮脂分泌的作用,体内是否有类似作用有待进一步研究。

          现已证实,皮肤及其附属器是性激素的靶器官,正常人毛囊皮脂腺单位均存在雄激素受体(AR)和雌激素受体( EA)的表达,雄激素与AR结合调控着皮脂腺
的增生和分泌,其作用过强导致皮脂溢出过多,是痤疮发生的基础[ 5 ] 。进一步的研究表明,痤疮的发生与毛囊皮脂腺单位AR水平,或与AR和ER之间的比例失
调,或与AR对正常血清水平雄激素的敏感性增加有关。AR分为两种形式:活性形式的单体蛋白质和非活性形式的四聚体,二者之间可以相互转化。皮脂腺局部活性形式的AR与二清睾酮(DHT)结合后进入细胞核,调控基因的表达,影响毛发生长和皮脂腺增生。采用放射配体方法测定痤疮组(A 组)与对照组(B组)外周血白细胞AR水平,结果(A组)AR水平显著高于B组( P < 0. 05) [ 6 ] ,经异维A酸治疗16周后,AR含量明显降低( P < 0. 05) ,而AR与雄激素的亲和力没有明显改变。提示异维A酸可能是通过降低白细胞的AR水平,间接对抗雄激素的作用而发挥治疗效果的。

近年的研究还表明,本药有抗炎活性,能抑制中性粒细胞的趋化及溶酶体释放等作用,可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维A酸核受体而发挥治疗作用。另外,异维A 酸可刺激胶原产生,从而减少、延缓皱纹的出现。该药还可刺激新的血管生长,使老死的细胞脱落,长出新鲜肌肤,让皮肤看起来红润健康,故在国外还被制成胶、乳、霜用以除皱,而这一作用也可进一步改善痤疮患者的面貌。

3　临床应用
3. 1　适应证。

①严重的、广泛的和(或)结节性、囊肿性痤疮。临床研究证明,异维A酸治疗重度痤疮效果显著,如王伟华用异维A酸治疗结节囊肿性痤疮, 12
周时有效率达73. 47% (144 /196) 。陈艺明等观察口服异维A酸胶丸的重度痤疮患者42例, 8周后治愈率和有效率分别为69. 0%和92. 9%[ 7 ] 。②中度痤疮常规治疗效果欠佳者。异维A酸可用于治疗长期口服或局部治疗(如口服有效抗生素加外用药治疗用3个月)不敏感的中度痤疮患者。③痤疮虽属轻度但继发明显心理问题、严重抑郁怕毁容者,常规治疗无效后,应考虑异维A酸治疗。④有严重瘢痕倾向或痤疮发病范围较广(包括颜面和躯干部)的患者,可防止痤疮造成永久性毁容。⑤特殊类型的痤疮如暴发性痤疮、革兰阴性毛囊炎、面部脓皮病、聚合性痤疮等。

3. 2　用法用量（请打算自己服用泰尔丝的同学仔细读这部分，很重要！）

一般建议开始剂量为0. 5mg/ ( kg·d) ,分2次口服。治疗2～4周后可根据临床效果及不良反应酌情调整剂量。6～8周为1个疗程。剂量为
0. 5～1. 0mg/ ( kg·d)时疗效好而不良反应少,且复发率低。此量应用6 周时,皮肤损害一般可消失1 /3, 12～16周时皮损可减少80% ～90%。剂量为1. 0mg/
( kg·d) ,连服3～4个月,可获较长缓解期。另外,！！关于累计剂量,有研究表明,异维A酸累积剂量若小于120～150mg/kg者,复发率高达82% ！！！,因此建议对疗效不佳者应适当延长疗程,增加累积剂量,确保效果,并减低复发率。长期小剂量治疗用药量不以体重为依据,而是控制在10～15mg/d,疗程为1年。有研究表明,剂量在5～10mg/d时,足以维持有效皮脂抑制作用,而有效预防痤疮的复发。病情不同、病变部位不同,用量亦有区别。如结节囊肿性痤疮者往往需要用到2. 0mg/ ( kg·d)才能达到理想的效果。伴有躯干受累的患者,一般均较顽固,可根据身体耐受情况适当增加剂量到1～2mg/ ( kg·d) 。未成年痤疮患者,尽量不采用口服异维A酸治疗。如确有必要,为了减轻不良反应,青少年建议选用小剂量较长期应用,如异维酸用0. 3～0. 5 / ( kg·d) ,连续应用6～12个月[ 8 ] 。

              对轻度到中度痤疮患者还可采用间歇冲击疗法治疗,该方法可减少用药量,有利于减轻不良反应,如宋晓静[ 9 ]观察中、重度痤疮患者连续给药组(A组)与间断给药组(B组)各90例。A组用20～30mg/d,连用4周后改为10～20mg/d,连用4周。B组连服4天,停3天,剂量同A组,疗程均为8周。A组与B 组有效率分别为95. 5%与86. 60% ,两组痊愈率、显效率及有效率比较差异无显著性,而治疗期间发生的不良反应B组远比A组少,提示临床上对连续疗法无法耐受的患者可尝试间断给药疗法。

                对成人痤疮采用间歇性异维A酸治疗(每4周给药1周)共6个月可预防复发。也可采用下述方案:0. 5mg/ ( kg·d)治疗1 周,每月用药1 周,连用6 个月。经临床评价,其治愈率可达88% ,但在停药1 年后39%病情较重的患者有复发。

                鉴于异维A酸的不良反应,不断有人尝试其新的用法: 以异维A 酸人均剂量为20mg/d [约0. 3 ～0. 4mg/ ( kg·d) ]治疗中度痤疮患者638例,疗程6个月,疗程结束时,有效率达93. 7%, 4. 2%的患者血脂水平升高, 4. 8%的患者肝功检查异常,仅1例患者因实验室检查异常而中断治疗。4年随访期间复发率仅为4. 9% ,故认为,小剂量异维A酸( 20mg/d) 6个月疗程治疗中度痤疮疗效好,严重不良反应少。

                 为确保疗效及停药后得到长期缓解和减少复发,合理的剂量和足够的疗程是关键。异维A 酸治疗痤疮的口服剂量为0. 5～1. 0mg/ ( kg·d) ,大多数治疗中心起始量为0. 5mg/ ( kg·d) ,然后逐渐或迅速增加至1. 0mg( kg·d) 。所有专家均认为累积剂量是影响远期疗效的主要因素。当累积剂量达120～150mg/kg,即疗程达16～30周时,可达到最佳疗效。每日剂量与复发率具有相关性,每日剂量较高的患者, 70% ～80%可得到长期缓解,而每日剂量低于0.5mg/kg者,复发率明显升高。与之相比较,国内医生用量较保守,无论是日用量还是总用量显然偏少。大多数接受异维酸口服治疗的患者不需局部使用治疗痤疮制剂。经本剂治疗后复发病例可重复1个疗程。复发患者的治疗剂量与初发患者相同。在取得良好疗效而在停药后,建议继续外用维A酸类维持治疗,以防复发。

3. 3　起效规律及临床效果

异维A酸治疗痤疮不但疗效显著,且与其他药物比较,起效较快。据张佳梅等观察[ 10 ] ,服用异维A酸20～30mg/d,中度痤疮患者大多数在服药后5～10天开始起效,而重度痤疮患者多数起效时间相对较长,约需10～17天。严丽华等[ 11 ]以口服异维A 酸胶丸20 ～30 mg/d 治疗各型痤疮1093 例, 治愈率和总有效率分别为44. 46% 和96. 51% ,大部分病例于服药后1～2 周见效,小部分在6 ～ 8 周见效。黄跃深等[ 12 ] 治疗痤疮患者34 例,20mg,每日2次, 4周后改为10mg,每日3次, 8周,共治疗12 周。疗程结束时治愈率和有效率分别为87. 5%、96. 9%,并观察到治疗多于第2 周开始见效,见效的指征为油脂分泌减少,炎症开始消退,至第6 周明显见效,随着疗程的增加,治愈率和有效率不断升高, 8～12周获得满意的疗效。冯素英等[ 13 ]发现,炎症性皮损的消退较快,脓疱较丘疹、结节消退快,面部较躯干部的皮损消退快。在重度痤疮患者中,用0. 5 ～1mg/(kg·d) ,一般在8周内显效,比较0. 5mg/ ( kg·d)和1mg/ ( kg·d)的疗效时发现,两种剂量在开始治疗时疗效相似,但量小者病情易复发。然而1mg/ ( kg·d)有较明显的不良反应, 因此对较轻的患者, 0. 5mg/( kg·d)的用量为佳,是否持续治疗,需在完成治疗后间隔8周再决定,因为部分患者即使在停药2个月后,病情仍在好转。通过该方法治疗,还有助于防止细菌耐药性的产生。因此,有适应证的痤疮患者口服异维A酸治疗宜早不宜晚。英国364例各型痤疮患者口服异维A酸的费用大约只有口服抗生素及外用药等治疗3年所需费用总和的60%。
                 在异维酸治疗过程中,约6%的病人在最初1～2个月内痤疮会加重,需事先向病人说明,以免因此中断治疗,必要时加用泼尼松2～3周。此时继续用药症状可获改善。口服异维A酸疗程需要3～4个月方能见到明显的效果,应嘱患者避免短时间内效果欠佳而停药。这两点也是取得疗效的重要方面。

3. 4　不良反应及对策

          异维A酸的不良反应一般较轻,且可逆,多不影响治疗。其发生率和严重性常与剂量有关,剂量越大,症状越明显。陈斌[ 14 ]对口服异维A酸胶丸20～30mg/d连用8周的痤疮患者进行耐受性观察,并对继续服用超过1年者作安全性评估。结果: 150例患者中,仅6例轻度不耐受,发生于2天至4周,大多在1～2周内发生,对症处理后几乎均可完成治疗。不良反应有头痛、唇炎、皮肤干痒和女性瘙痒;用药超过1年的64例患者出现不良反应5例,主要是皮肤干痒、肌痛、关节痛、神经症状和月经失调。血、尿常规及血生化检查(包括肝功能、血脂)无明显异常。

不良反应有以下几个方面:（担心副作用的同学请仔细读这里！）

①皮肤黏膜:几乎所有的患者均可发生皮肤黏膜的不良反应,多发生在2周内,为较早出现的不良反应,如唇干、眼干、鼻黏膜干燥等,被认为是RA有效吸收的可靠指标。皮脂分泌减少、皮肤角质层厚度变薄、皮肤屏障功能受损是皮肤黏膜不良反应的关键。故治疗前需适当地向患者说明,以增加治疗的依从性。必要时可减小剂量,亦可适当使用润肤剂来缓解这些症状。当停药后上述症状可完全恢复。

②对中枢神经系统的影响:可导致假脑瘤的发生。异维A酸相关的假脑瘤患者中,有半数同时服用四环素或米诺霉素或多西环素,故为防止假脑瘤的发生,避免以上3种药物和异维A酸同时服用。神经系统不良反应,最常见的为头痛,发生率4%。

③实验室异常:主要是血脂升高和肝酶异常。口服异维A酸偶见总胆固醇及甘油三醋浓度稍有升高,但剂量在lmg/ ( kg·d)或更少时则很少升高,高脂血症、肥胖症、糖尿病、高血压、酗酒、吸烟、口服避孕药和皮质类固醇等者尽可能避免使用异维A酸。接受异维A酸治疗时,除了女性患者进行妊娠试验外,年轻的健康患者无需进行常规实验室检查。若肝酶水平只是轻度升高,可继续用药。当肝酶大于正常上限水平3倍以上时,应立即停药,其主要的危险因素有糖尿病、肥胖、酗酒、合并病毒性肝炎等。

④对肌肉的影响:肌痛的发生率与头痛相当,约为4% ,此外还可有关节痛,一般在口服对乙酰氨基酚或非类固醇抗炎药后可缓解。肌痛的发生频率和严重程度常与患者所承受的体力的负荷成正比,高危人群为运动员、从事重体力劳动者,常伴有肌酸磷酸激酶明显升高,但不伴随横纹肌溶解。故患者有严重肌痛时,应行肌酸磷酸激酶检查。有肌肉症状的患者服异维A酸期间应避免剧烈运动。

⑤骨骼系统:骨肥大、肌腱和韧带的钙化是口服维A酸类药物后最常见的骨异常,多见于成年人,其发生率与药物剂量及用药时间有关,且随年龄的增大而升高。青少年长期应用时每6～12个月应做腰椎与长骨X线检查。以常规剂量1～2 mg/ ( kg·d)和疗程(4～5个月)的异维A酸治疗痤疮时,约10%的患者可检出骨肥大改变,即使是低剂量(10 mg/d )使用3年以上也会出现此种改变,高剂量则能在更短时间出现。目前,有效监测骨毒性的方法是定期进行X线摄片检查。

⑥致畸性:育龄妇女治疗前必须做妊娠试验,除外怀孕,服药前1个月、整个治疗过程及停药后3个月内采取有效的避孕措施。停药后需避孕的时间在不同类型RA也不相同,异维A酸的避孕期限为停药3个月[ 15 ] 。动物实验中异维A酸的致畸主要发生在脊椎、中枢神经系统及内脏,胚胎毒性表现为流产和死产,与沙利度胺相似,其致畸发生率大于沙利度胺,约占25. 6%。在胎儿器官形成的早期给药,可导致中枢神经系统和心血管系统的发育异常;孕晚期给药可导致胎儿肢体
短缺、泌尿系统缺陷。在男性患者中, RA似乎不影响精子生成、形态及活动性和下丘脑- 垂体- 性腺轴。

⑦有报道服用异维A酸的患者中, 20% ～50%可发生睑结膜炎等,有规律地使用人工泪液可降低睑结膜炎的发生率。异维A酸引起的脱发相对较少,脱发呈剂量依赖性,为可逆性,当患者停药或减药时,脱发可完
全恢复。

3. 5　注意事项。（已经服用的同学请仔细读这里！）

①不得与维生素A合用,因易引起维生素A过多综合征。

②避免与四环素合用,以免出现“假脑瘤”(表现为颅内压增高、头痛、头晕、视觉障碍,停药可恢复) 。

③肝病患者慎用,我国是乙肝高发国家,用药前应详细询问病史,以免引发肝毒性。

④异维酸刺激肉芽组织,完成异维A酸治疗后的至少6个月内,应避免颜面的手术操作,以免造成瘢痕增生。

⑤服药期间及药后3个月内,不得为他人供血,以防其提供的血液用于孕妇而导致胎儿畸形。

⑥用药期间应避免太阳光或UV射线过度照射,因易导致光敏,光照充足时可采用遮光措施。

⑦必要时合用维生素E,在血浆和红细胞中,维生素E是主要的脂溶性抗氧化物质,它可以使细胞膜脂质不被氧化,且有清除自由基的功能。在治疗角化性皮肤病时与维A 酸类药物合用,可增加维A 酸类药物的吸收,减少维A 酸类药物的不良反应,还可减轻其对血脂、肝功能的影响,减少肌痛、关节痛的发生率。有研究表明,维生素E 800 IU /d,能有效改善维酸酸类药物引起的皮肤黏膜的不良反应。

⑧国外异维A酸生产商于2001年发行了一份修订的知情同意书/患者同意书,使患者在知情的情况下,配合不良反应的监控,不仅有利于防止医疗纠纷的发生,也有利于对不良反应的监控,更有利于确定该类药物在皮肤病治疗中的未来地位。

参考文献:
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isomerization to all2trans retinoic acid and binding to rtinoic acidrcep tors [ J ]. J Invest Dermtatol, 2000, 115∶321 - 327.
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收稿日期: 2007 - 10 - 19;修回日期:2007 - 12 - 22

可能很多人已经知道了，不要笑我的马后炮啊。 我就是随便逛逛新闻网站，然后看到一个很惊喜的功能“ Listen to the article”！！！

这个网站就是国际先驱论坛报 International Herald Tribune，是New York Times 纽约时报的国际版。

http://www.iht.com/

打开进去后，不管是哪篇文章都会有文章阅读功能，所以你可以不看文章，就有人读给你（机器人啦），我觉得还是做得很不错的。想要锻炼听力的人可以试试，可以先听了再回去看看自己听懂多少，或者可以一边听一边看，对比发音这样。

可能很多人已经知道了，我是刚才才发现而已，觉得这个功能很人性化。如果大家看到其他网站也有这个功能，欢迎一起分享！

对于听力超级烂的，那么我就推荐这个了，这个应该很多人都已经知道了。

http://www.esl-lab.com

这个比较适合英语比较烂的人，我觉得格式比较固定点。

介绍：

Accutane，也被称为Isotretinoin，主要成分是异维A酸，在欧洲被称为Roaccutane，国内类似的牌子有泰尔丝，蓝金组合等。Angel在这里为大家简单介绍一下关于异维A酸的种种。所以资料参考来源于www.acne.org. （acne是痤疮的意思). 建议懂英文的广大痘友到这个痘友大集合网站研究下，会学到很多很多非常有用的东西。为了方便，以下我将直接称呼泰尔丝或者异维A酸为accutane。

Accutane 是在1979年首次被医生开给有严重都多的皮肤病人服用，,大部分的病人服用后痘痘明显减少或者永久性消失。Accutane一种维他命A的衍生物，也就是异维A酸，主要状态是药丸状，一般口服15--20个星期左右（3.5--4.5个月）。这个药原来是开给有重度痤疮，什么药都不见效的人吃的，但是在过去的25年里，因为治疗痘痘效果显著，越来越流行，慢慢地也被开给不是重度痤疮的人吃。accutane(泰尔丝)是一个重药，有非常多的副作用，副作用一般都很常见，有的副作用非常强，在美国，病人需要医生的严格指导下服用，而且被要求定期抽血检查身体。

目前还没有人知道accutane在细胞水平方面是如何作用的，但是目前我们知道它对痘痘的形成的4方面都有影响。

1. 它可以明显减小皮肤油脂腺（毛孔）的大小（35%-58%)，同时也明显减少皮肤油脂分泌（大概80%左右）

2. 痘痘细菌存活在皮肤油脂上。因为油脂分泌明显减少，皮肤出油量变少了，细菌就少了生存的空间（油脂），所以细菌数量也相对地被明显减少。

3. 它减慢毛孔里皮肤角质的生长速度，所以可以保持毛孔通畅，不被老旧角质堵塞。

4. 它具有消炎的作用

一般服用accutane的第一个月会有痘痘加重的现象，但是最终的效果将会非常显著。 一般服用完一个疗程后，不管痘痘多严重，痤疮还是黑头白头，95%的人痘痘完全消失或者部分消失。大部分人的痘痘就此完全断根，或者可以持续很久都不复发。研究发现25%的人有复发的迹象，因此被推荐服用第二个疗程。复发迹象因人而异，一般服用100--120mg/kg总量的病人效果最明显，复发机率最小。一般服用低剂量的病人复发的机会比较大些。在美国，根据病人的体重，一般医生开给病人每天剂量实际为 0.5mg-2mg/kg。 （例如，体重= 60公斤，剂量为 60kg X 0.5 - 2mg = 30mg - 120mg，就是说，如果你体重为60公斤的话，那么医生开给你的剂量会是30mg到120mg左右. 体重为40公斤的话，剂量将会是20mg到80mg左右）在美国，accutane的一粒药丸剂量分别有10mg, 20mg,30mg 和40mg，而国内目前为止最高剂量每粒只是10mg而已。

一般accutane不推荐与其他药物同时使用/服用。如果部分病人在服用accutane期间有问题，停用一段时间再继续服用或者也可成为一种可行的方式，不过目前还在继续研究考察当中。

副作用：

虽然accutnae治疗痘痘的效果明显，但是同时副作用也是非常多非常常见的。accutane属于一种系统性药物，可以影响到身体的各个部分。 副作用可以为很轻可逆的副作用，很容易恢复正常状态，但是极少数情况下可能会有危及生命的危险。副作用都是因人而异。

以下的副作用是目前有被记载的。

1. 胎儿畸形/缺陷胎儿（accutane对于胎儿的畸形作用是很严重的。研究表明孕妇服用accuntane，有非常高生出缺陷胎儿的危险）

2. 脱发（小部分人）

3. 秃头症/斑秃（极少发生,斑秃-部分皮肤光秃，）

4. 颅内压（就是头颅里面感觉有压力，但是这个情况极少，几乎没有）

5. 头痛（研究发现10%--28%有此症状）

6. 忧郁症（忧郁症和自杀现象和accutnae的直接联系目前还在被研究当中，不过临床报道有一定的关联）

7. 视力问题（眼睛油脂分泌异常，结膜炎，眼角膜变得不那么清澈，夜视能力降低，隐形眼镜受耐性降低，视力降低，增加眼泪盐分，眼角膜发炎，眼睛油脂腺萎缩，近视，眼睛不适，眼干，对光敏感。以下副作用有可能发生：降低色觉（可逆转），永久性失去夜视能力。 永久性眼干有可能会发生）（ps：吃accutane的时候，我确实有发现夜视有降低的迹象，几次晚上看车觉得路牌变得比以前模糊多了，不过现在已经没有这个困扰。）

8. 头脑血流量降低（研究表明这个迹象是几乎少之又少的）

9. 流鼻血（30%的机会）

10. 女生有可能有毛发生长过剩的现象

11. 听力损伤 （有过个别报道）

还有其他副作用我会慢慢更新，需要翻译很久。。。先更新那么多。。